Бравадин таб 7,5мг N56 (КРКА)

на 1 таблетку 7,5 мг:

Ядро:

Действующее вещество:

Ивабрадина гидробромид 5,864 мг/8,796 мг, что соответствует ивабрадину 7,5 мг

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон-КЗО, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Опадрай оранжевый 03Н325991

1 Состав Опадрая оранжевого 03Н32599:

Гипромеллоза, титана диоксид (Е171), тальк, пропиленгликоль, краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172)

Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с 1ь каналами сетчатки глаза, сходными с If- каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля (см. раздел "Побочное действие").

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта "плато" (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел "Побочное действие").

При назначении ивабрадина в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца.

В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на корригированный интервал QT (QTc).

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] 30-45 %) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен. Антиангинальная и антиишсмичсская активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома "отмены" не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление [АД]), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд/мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд/мин.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные специфических офтальмологических исследований для оценки функции системы колбочек и палочек, а также восходящего зрительного пути (например, электроретинограмма, статическая и кинетическая периметрия, исследование цветового зрения и определение остроты зрения) у пациентов с хронической стабильной стенокардией, получавших лечение ивабрадином более 3 лет, не выявлено токсического действия на сетчатку глаза.

1. Стабильная стенокардия.
Терапия стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом:
— при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
— в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.
2. Хроническая сердечная недостаточность.
Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН)) у пациентов с ХСН, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных компонентов препарата Бравадин;
— брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения));
— кардиогенный шок;
— острый инфаркт миокарда;
— тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) менее 90 мм рт.ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт.ст.);
— тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— синдром слабости синусового узла;
— синоатриальная блокада;
— нестабильная или острая сердечная недостаточность;
— наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
— нестабильная стенокардия;
— атриовентрикулярная блокада (AV) III степени;
— одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон;
— беременность и период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата в данной возрастной группе не изучалась);
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью: умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин), врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение лекарственных средств (ЛС), удлиняющих интервал QT, одновременное применение умеренных ингибиторов и индукторов изофермента CYP3A4 и грейпфрутового сока, бессимптомная дисфункция левого желудочка, AV блокада II степени, недавно перенесенный инсульт, пигментная дегенерация сетчатки (retinitis pigmentosa), артериальная гипотензия, ХСН IV функционального класса по классификации NYHA, одновременное применение с блокаторами «медленных» кальциевых каналов (БМКК), урежающими ЧСС (верапамил или дилтиазем), одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками.

Исследования на животных продемонстрировали присутствие репродуктивной токсичности, эмбриотоксичности и тератогенного действия.
Препарат Бравадин® противопоказан для применения при беременности в связи с недостаточным количеством данных по безопасности. Период грудного вскармливания
Применение препарата Бравадин® в период грудного вскармливания противопоказано. Неизвестно проникает ли ивабрадин в грудное молоко.
При необходимости применения препарата Бравадин® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Применение ивабрадина изучалось в клинических исследованиях с участием почти 14000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.
Классификация частоты развития побочных эффектов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥1/10
часто от ≥1/100 до нечасто от ≥1/1000 до редко от ≥1/10000 до очень редко от частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных.
В каждой группе нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьезности.
- Нарушения со стороны органа зрения:
очень часто: изменение световосприятия (фотопсия)*;
часто: нечеткость зрения.
- Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
нечасто: вертиго.
- Нарушения со стороны сердца и сосудов:
часто: неконтролируемое АД, брадикардия**, AV блокада I степени (удлиненный интервал PQ на электрокардиограмме (ЭКГ)), желудочковая экстрасистолия;
нечасто: ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией;
очень редко: фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла.
- Нарушения со стороны нервной системы:
часто: головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно, связанное с брадикардией;
частота неизвестна: обморок, возможно связанный с брадикардией.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
нечасто: одышка.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:
нечасто: ангионевротический отек, кожная сыпь; редко: кожный зуд, эритема, крапивница.
- Нарушения со стороны ЖКТ:
нечасто: тошнота, запор, диарея.
- Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:
нечасто: мышечные спазмы.
- Общие расстройства и нарушения в месте введения:
нечасто: астения, повышенная утомляемость, возможно, связанные с брадикардией; редко: недомогание, возможно, связанное с брадикардией. 
- Лабораторные и инструментальные данные:
нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
* Изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые два месяца терапии с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Фотопсия прекращалась на фоне продолжения терапии (77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от терапии.
** Брадикардия отмечалась у 3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 месяца терапии, у 0,5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС менее или равной 40 уд/мин.

Внутрь, два раза в сутки (утром и вечером) во время приема пищи.
1. Стабильная стенокардия:
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки).
Через 3-4 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки) в зависимости от терапевтического эффекта.
Если во время применения препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин, или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата Бравадин необходимо уменьшить до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки.
Терапию препаратом Бравадин следует прекратить, если при снижении дозы препарата Бравадин ЧСС остается менее 50 уд/мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии.
2. Хроническая сердечная недостаточность:
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки).
Через 2 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки), если ЧСС в покое стабильно более 60 уд./мин, или уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки, если ЧСС стабильно менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД). Если значение ЧСС находится в диапазоне 50-60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Бравадин в дозе 5 мг два раза в сутки.
Если во время применения препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией, для пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 5 мг два раза в сутки или 7,5 мг два раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.
Если у пациентов, получающих препарат Бравадин в дозе 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки или 5 мг два раза в сутки, ЧСС в покое стабильно более 60 уд./мин, доза препарата Бравадин может быть увеличена.
Если ЧСС остается менее 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, терапию препаратом Бравадин следует прекратить.
Пациенты старше 75 лет:
Пациентам в возрасте 75 лет и старше лечение следует начинать с более низкой дозы. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг (по 1/2 таблетки 5 мг) два раза в сутки. В дальнейшем доза может быть увеличена.
Нарушение функции почек:
Пациентам с нарушением функции почек (КК более 15 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Рекомендуемая начальная доза - 10 мг в сутки (по 1 таблетке 5 мг два раза в сутки). Через 3-4 недели терапии доза может быть увеличена до 15 мг в сутки (по 1 таблетке 7,5 мг два раза в сутки).
В связи с недостаточностью клинических данных препарат Бравадин следует применять с осторожностью у пациентов с КК менее 15 мл/мин.
Нарушение функции печени:
Коррекции дозы не требуется у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Бравадин у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7- 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение препарата Бравадин противопоказано.
Дети и подростки:
Безопасность и эффективность ивабрадина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Фармакодинамическое взаимодействие:
Одновременное применение не рекомендуется:
ЛС, удлиняющие интервал QT:
- антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон);
- ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения). Одновременное применение ивабрадина и ЛС, удлиняющих интервал QT, не рекомендуется, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения требуется тщательный контроль ЭКГ.
Одновременное применение, требующее осторожности:
- Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и «петлевые»)
Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку применение ивабрадина может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденным, так и вызванным применением ЛС.
Фармакокинетическое взаимодействие:
Цитохром Р450 ЗА4 (изофермент CYP3A4)
Ивабрадин подвергается метаболизму в печени с участием только изофермента CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Не воздействует на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. Ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может вызывать риск развития тяжелой брадикардии (см. раздел «Особые указания»).
Одновременное применение противопоказано:
Одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетоконазол (200 мг один раз в сутки) или джозамицин (1 г два раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.

Симптомы
Передозировка препарата Бравадин® может приводить к тяжелой и продолжительной брадикардии.
Лечение
Лечение тяжелой брадикардии симптоматическое и должно осуществляться в условиях специализированных отделений стационара. В случае сочетания брадикардии с нарушением показателей гемодинамики необходимо применение бета-адреномиметиков (изопреналин). При необходимости - установка искусственного водителя ритма.

Нарушения сердечного ритма.
Препарат Бравадин неэффективен при лечении или для профилактики аритмии, его эффективность снижается при возникновении тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Применение препарата Бравадин не рекомендуется у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими видами аритмий, связанных с функцией синусового узла.
При применении препарата Бравадин рекомендуется проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальная или постоянная форма), включающее исследование ЭКГ при наличии клинических показаний (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма).
Риск развития фибрилляции предсердий может повышаться у пациентов с ХСН, принимающих препарат Бравадин. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, одновременно принимающих ивабрадин с амиодароном или антиаритмическими препаратами I класса.
Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под тщательным наблюдением.
АV блокада II степени.
Применение препарата Бравадин не рекомендуется у пациентов с AV блокадой II степени.
Применение у пациентов с брадикардией.
Применение препарата Бравадин противопоказано пациентам с ЧСС менее 60 уд/мин в состоянии покоя до начала терапии.
Если при применении препарата Бравадин ЧСС в покое урежается менее 50 уд/мин или у пациента отмечаются симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), дозу препарата необходимо уменьшить.