ДляЖенс климо таб п/о N21 (Фармасинтез)

1 таблетка белого цвета содержит:

действующее вещество эстрадиола гемигидрат 2,07 мг в пересчете на эстрадиол 2,0 мг; вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 19,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,50 мг, мальтитол 16,35 мг, натрия стеарилфумарат 0,76 мг, повидон К30 2,40 мг, тальк 1,12 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 37,80 мг;

состав оболочки: коповидон 1,50 мг, магния гидроксикарбонат 0,20 мг, макрогол 6000 0,60 мг, повидон К90 0,05 мг, сахароза 6,00 мг, тальк 1,20 мг, титана диоксид 0,45 мг.

1 таблетка желтого цвета содержит:

действующие вещества левоноргестрел 0,15 мг, эстрадиола гемигидрат 2,07 мг в пересчете на эстрадиол 2,0 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 19,00 мг, кремния диоксид коллоидный 0,50 мг, мальтитол 16,20 мг, натрия стеарилфумарат 0,76 мг, повидон К30 2,40 мг, тальк 1,12 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 37,80 мг;

состав оболочки: коповидон 1,50 мг, краситель железа оксид желтый 0,05 мг, магния гидроксикарбонат 0,20 мг, макрогол 6000 0,60 мг, повидон К90 0,05 мг, сахароза 6,00 мг, тальк 1,20 мг, титана диоксид 0,40 мг.

Действующими веществами препарата ДляЖенс® климо являются эстрадиола гемигидрат – синтетический эфир валериановой кислоты 17β-эстрадиола и левоноргестрел (производное 19-нортесостерона).

Эстрадиола гемигидрат расщепляется в организме до 17β-эстрадиола, химически и биологически идентичного естественному эндогенному женскому гормону эстрадиолу.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и облегчает связанные с ним симптомы менопаузы («приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенную нервную возбудимость, раздражительность, недержание мочи, сухость и раздражение слизистой влагалища, диспареунию, снижение либидо, боли в суставах и мышцах, учащенное сердцебиение, снижение памяти и концентрации внимания). Дефицит эстрогенов в период менопаузы также связан с повышенным обменом костной ткани и снижением костной массы. Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) является дозозависимым. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) в отношении снижения МПКТ эффективна только в период терапии, после прекращения ЗГТ потеря костной массы происходит с той же скоростью, что у женщин, не получающих заместительную терапию. Результаты клинических исследований и мета-анализов показывают, что длительная ЗГТ препаратами, содержащими только эстрогены или комбинацию эстрогенов с прогестагенами, у преимущественно здоровых женщин позволяет снизить риск переломов бедра, позвоночника или других остеопаретических переломов. ЗГТ приводит к снижению концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и повышению липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также к повышению концентрации триглицеридов.

Добавление левоноргестрела в течение 12 дней каждого цикла приема препарата снижает риск развития гиперплазии и рака эндометрия.

• Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах дефицита эстрогенов у женщин с интактной (сохраненной) маткой в постменопаузе (не раньше, чем через 6 месяцев после последней менструации, в случае естественной менопаузы, или сразу же после менопаузы в результате хирургического вмешательства, например, после двухсторонней овариэктомии или лучевой терапии).

• Профилактика остеопороза в постменопаузе у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или наличии противопоказаний к применению других лекарственных средств для профилактики остеопороза.

Опыт применения комбинации левоноргестрел+эстрадиол у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Применение препарата ДляЖенс® климо, как и других препаратов для ЗГТ, противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска:

• Гиперчувствительность к эстрадиола гемигидрату, левоноргестрелу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

• Диагностированный или подозреваемый рак молочной железы (РМЖ), или наличие РМЖ в анамнезе.

• Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (особенно рак эндометрия).

• Наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе.

• Артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в том числе инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в недавнем анамнезе.

• Диагностированная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит, протеина S, протромбина III).

• Острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функции печени не нормализовались).

• Нелеченая гиперплазия эндометрия.

• Кровотечения из влагалища неясного генеза.

• Порфирия.

• Беременность и период грудного вскармливания.

• Возраст до 18 лет.

• Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

• При возникновении впервые или выявлении каких-либо из этих состояний/заболеваний или факторов риска на фоне ЗГТ, следует немедленно прекратить прием препарата ДляЖенс® климо и проконсультироваться с врачом.

Беременность

Применение препарата ДляЖенс® климо во время беременности противопоказано.

В случае диагностирования беременности на фоне терапии, прием препарата следует немедленно прекратить.

Результаты ограниченного количества клинических данных у беременных, получивших терапию, не показали неблагоприятного воздействия левоноргестрела на плод. Большинство доступных в настоящее время эпидемиологических исследований не выявили

тератогенного или фетотоксического действия эстрогенов и прогестагенов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата ДляЖенс® климо в период грудного вскармливания противопоказано. Небольшое количество половых гормонов проникает в грудное молоко.

Возможные нежелательные реакции при применении препарата ДляЖенс® климо, представленные ниже, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥ 1 /100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000).

Сообщалось о других нежелательных реакциях, связанных с лечением эстрогенами/прогестагенами:

- хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;

- в случае начала ЗТГ у женщин в возрасте старше 65 лет повышается риск развития деменции (см. раздел «Особые указания»);

- у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенно вводимые эстрогены могут вызывать или усугубить симптомы ангионевротического отека.

Препарат ДляЖенс® климо применяется для циклического режима ЗГТ.

Таблетки следует принимать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, в одно и то же время суток, независимо от приема пищи. Для уменьшения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта предпочтительно принимать препарат вечером.

Каждая упаковка препарата ДляЖенс® климо содержит 21 таблетку: в течение первых 9 дней принимают по 1 белой таблетке в сутки, затем в течение следующих 12 дней – по 1 желтой таблетке. После того как будут приняты все таблетки в упаковке следует 7-дневный перерыв в приеме препарата, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение (кровотечение «отмены»), обычно на 2-3 день после приема последней таблетки препарата.

После 7-дневного перерыва начинают прием препарата ДляЖенс® климо из новой упаковки, независимо от того закончилось или начинается кровотечение (т.о. прием первой таблетки из новой упаковки начинается в тот же день недели, что и прием первой таблетки из предыдущей упаковки).

Длительность терапии определяется лечащим врачом.

Начало приема препарата ДляЖенс® климо если ранее препараты для ЗГТ не применялись

Начинать прием препарата можно в любой день.

При переводе женщины с непрерывного режима применения комбинированного препарата для ЗГТ на препарат ДляЖенс® климо

Прием препарата начинают на следующий день после завершения приема предыдущего препарата для ЗГТ.

При переводе женщины с циклического режима применения другого комбинированного препарата для ЗГТ на препарат ДляЖенс® климо

Прием препарата ДляЖенс® климо начинается на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего комбинированного препарата для ЗГТ.

Пропуск приема препарата

Если женщина забыла принять препарат ДляЖенс® климо в обычное время, и с момента планируемого приема прошло не более 12 часов, следует принять пропущенную дозу препарата сразу же, как только женщина вспомнит об этом. Следующая таблетка принимается в обычное время.

Если опоздание в приеме препарата составило более 12 часов (интервал с момента приема последней таблетки более 36 часов), пропущенную дозу принимать не нужно. Прием препарата ДляЖенс® климо должен быть продолжен на следующий день в обычное время.

Пропуск приема препарата повышает вероятность «прорывного» кровотечения или кровянистых выделений.

Нельзя принимать двойную дозу для восполнения пропущенной дозы препарата.

При необходимости одновременного применения других лекарственных препаратов следует ознакомиться с инструкциями по их применению для учета возможных потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на комбинацию эстрадиола валерата и левоноргестрела

При одновременном применении эстрогена и прогестагена с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, возможно их взаимодействие, в результате которого может увеличиться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к изменению характера маточных кровотечений и/или снижению фармакологического действия эстрадиола и левоноргестрела.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель и может сохраняться в течение 4 недель после отмены препарата-индуктора.

Вещества, увеличивающие клиренс комбинации эстрадиола и левоноргестрела (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов)

Противосудорожные средства (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и, возможно также, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Вещества с различным влиянием на клиренс комбинации эстрадиола и левоноргестрела

При совместном применении с комбинацией эстрадиола и левоноргестрела многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях это влияние может быть клинически значимо.

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Сильные и средней степени активности ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестагена, или их обоих.

Влияние комбинации эстрадиола и левоноргестрела на другие лекарственные препараты

Эстрогены могут усиливать нежелательные реакции имипрамина. Одновременное применение с циклоспорином может вызвать повышение в плазме крови концентрации циклоспорина, креатинина и активности печеночных трансаминаз вследствие снижения печеночной экскреции циклоспорина.

Эстрогены могут приводить к повышению эффективности лекарственных препаратов, содержащих глюкокортикостероиды.

При одновременном проведении заместительной терапии гормоном щитовидной железы, может увеличиваться потребность в левотироксине.

На фоне сопутствующего применения некоторых антибиотиков (ампициллина или тетрациклина) и/или одновременного приема активированного угля может наблюдаться нарушение всасывания действующих веществ препарата вследствие изменения микрофлоры кишечника, что, в свою очередь, может привести к снижению клинического эффекта препарата и увеличению частоты ациклических кровотечений.

В связи с влиянием эстрогена на толерантность к глюкозе (снижением) у пациенток с сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы пероральных гипогликемических препаратов или инсулина, или переход на инсулинотерапию.

Другие виды взаимодействия

Влияние на лабораторные тесты

Применение половых гормонов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая биохимические параметры печени, щитовидной железы и надпочечников, функцию почек и концентрации белков-переносчиков в плазме крови (например, глобулинов) и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно остаются в рамках референсных значений.

Симптомы

У некоторых женщин передозировка может вызвать тошноту, рвоту и кровотечение «отмены».

Лечение

Лечение симптоматическое, специфического антидота нет.

ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов в постменопаузе необходимо проводить только при наличии клинических симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения "пользы- риска" применения препарата для ЗГТ. Продолжение терапии обосновано только случае превышения ожидаемой пользы над возможными рисками. Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение "польза - риск" у них может быть более благоприятным, чем у женщин более старшего возраста.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально. Женщина должна быть предупреждена о необходимости информирования лечащего врача в случае появления изменений в молочных железах. Обследования, включая соответствующие методы визуализации, например, маммографию, следует проводить в соответствии с принятыми в настоящее время стандартами обследования и в зависимости от каждого конкретного случая.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию препаратом ДляЖенс® климо следует немедленно прекратить в случае выявления противопоказания к его применению или при возникновении следующих состояний:

• желтухи или ухудшения функции печени;

• значительного повышения артериального давления;

• возникновения головной боли по типу мигрени;

• беременности.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при ЗГТ в течение длительного времени в виде монотерапии эстрогеном. Увеличение риска рака эндометрия при монотерапии эстрогеном составляет от 2 до 12 раз, в сравнении с женщинами, не получающими ЗГТ, в зависимости от продолжительности ЗГТ и дозы эстрогена. После прекращения ЗГТ риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет. Добавление гестагена циклично в течение не менее 12 дней в каждом цикле или применение комбинированной (эстроген+гестаген) ЗГТ в непрерывном режиме может предотвратить чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогеном.

В течение первых месяцев применения препарата ДляЖенс® климо возможны кровянистые выделения или «прорывное» кровотечение. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища через несколько месяце после начала приема препарата или их сохранении после прекращения ЗГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае появления или продолжающегося кровотечения из половых путей.

Рак молочной железы (РМЖ)

При проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, а также, возможно, получающих ЗГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности ЗГТ.

Комбинированная ЗГТ эстрогеном и прогестагеном

Результаты эпидемиологических исследований и исследование инициативы по охране здоровья женщин (WHI) показали повышенный риск РМЖ на фоне комбинированной терапии ЗГТ эстрогеном и прогестагеном, примерно после 3 лет применения.

ЗГТ только эстрогеном

Исследование WHI не показало повышения риска развития РМЖ у женщин с гистерэктомией, получающих ЗГТ только эстрогеном. Наблюдательные исследования выявили, в основном, небольшое увеличение частоты РМЖ при монотерапии эстрогеном. Повышение риска было существенно ниже, чем при ЗГТ комбинацией эстрогена с прогестагеном.

Повышенный риск РМЖ сохраняется после нескольких лет ЗГТ, уменьшается после ее прекращения и постепенно исчезает в течение нескольких лет (не более 5 лет).

ЗГТ, особенно комбинированными препаратами, может увеличивать плотность молочной железы при маммографии, что может затруднять рентгенологическое диагностирование РМЖ.

Рак яичников

Рак яичников развивается значительно реже, чем РМЖ. Эпидемиологические данные большого мета-анализа показали, что ЗГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена с прогестагеном (не менее5 лет) была сопряжена с небольшим увеличением риска рака яичников. Повышенный риск уменьшался с течением времени после прекращения ЗГТ.

Результаты некоторых исследований, в том числе исследования WHI, свидетельствуют о том, что длительная ЗГТ комбинированными препаратами имеет сходный или незначительно меньший риск.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

ЗГТ связана с увеличением риска развития ВТЭ (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) в 1,3-3 раза. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года применения ЗГТ, чем в более поздние сроки. У пациенток с подтверждённым тромбофилическим состоянием существует высокий риск ВТЭ, а ЗГТ может дополнительно его увеличивать. В связи с чем, проведение ЗГТ у таких женщин противопоказано.

Общепризнанными факторами риска ВТЭ является прием эстрогенов, пожилой возраст, серьезные оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2), беременность и послеродовый период, системная красная волчанка и рак. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ. После любого хирургического вмешательства необходимо проводить профилактику ВТЭ. В случае длительной иммобилизации, обусловленной плановым оперативным вмешательством, следует временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до операции и возобновить только после полного восстановления мобильности женщины.

При отсутствии ВТЭ в анамнезе женщины, но при наличии тромбоза в возрасте менее 50 лет у ближайших родственников, рекомендуется провести скрининговое обследование, предварительно обсудив с женщиной все его ограничения (скрининг позволяет выявить только ряд тромбофилических нарушений). При выявлении нарушения, не соответствующего заболеванию у родственников, либо при обнаружении «тяжёлого» дефекта (например, дефицита антитромбина III, протеина S, либо сочетания этих дефектов) ЗГТ противопоказана.

Для женщин, получающим длительное лечение антикоагулянтами, требуется тщательное рассмотрение соотношения "пользы-риска” ЗГТ.

В случае развития ВТЭ прием препарата следует немедленно прекратить. Женщина должна быть проинформирована о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении возможных признаков тромбоэмболических осложнений (например, отёка или болезненности по ходу вены нижней конечности, внезапной боли в груди, одышки и т.д.).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено данных свидетельствующих, что ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапия эстрогеном могут предупреждать развитие инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без неё.

Монотерапия эстрогенами

По данным рандомизированных контролируемых клинических исследований у женщин с гистерэктомией в анамнезе риск ИБС при ЗГТ только эстрогеном не увеличивается.

Комбинированная ЗГТ эстрогеном и прогестагеном

Относительный риск ИБС несколько увеличивается при ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген+гестаген). Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной мере зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных ЗГТ комбинированными препаратами, у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте очень мало, но будет увеличиваться с возрастом.

Ишемический инсульт

ЗГТ комбинированными препаратами (эстроген+гестаген) и ЗГТ только эстрогеном сопряжена с увеличением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Относительный риск с возрастом и времени после наступления менопаузы не меняется. Однако исходный риск инсульта в большой степени зависит от возраста, соответственно и общий риск ишемического инсульта на фоне ЗГТ увеличивается с возрастом. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не увеличивается.

Другие состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, в связи с чем, пациентки с хронической сердечной и почечной недостаточностью должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.

Необходимо тщательно контролировать женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией, потому что в редких случаях ЗГТ эстрогенами вызывала значительное увеличение концентрации триглицеридов в плазме крови, что приводило к развитию панкреатита. Эстрогены вызывают увеличение концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к увеличению концентрации общих циркулирующих гормонов щитовидной железы, которую определяют по концентрации, связанного с белками йода или методом радиоиммуного анализа - трийодтиронина (Т4) или тироксина (ТЗ). Захват Т4 снижается, что указывает на повышенную концентрацию ТСГ. Концентрации в плазме крови свободного ТЗ и Т4 не изменяются. Концентрация других связывающих белков в плазме крови, кортикостероидсвязывающего глобулина (КСГ) и ГСПГ, может повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются.

Также может увеличиваться концентрация других белков плазмы (ангиотензин-ренин-субстрат, альфа-1 -антитрипсин, церулоплазмин).

Когнитивная функция на фоне ЗГТ не улучшается. Имеются данные о повышенном риске развития деменции у женщин при начале ЗГТ комбинированными препаратами или монотерапии эстрогеном после 65 лет.

Следует проводить тщательный врачебный мониторинг (с регулярным определением концентрации пролактина) у пациенток с пролактиномой. У женщин с наличием наследственного ангионевротическим отека в анамнезе получаемые извне эстрогены могут вызвать или усугублять симптомы ангионевротическим отека.