ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Введение вакцины Превенар® 13 вызывает выработку антител к капсулярным полисахаридам Streptococcus pneumoniae, обеспечивая тем самым специфическую защиту от инфекций, вызываемых включенными в вакцину 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F серотипами пневмококка.
Согласно рекомендациям ВОЗ для новых конъюгированных пневмококковых вакцин определена эквивалентность иммунного ответа Превенар® 13 по трем критериям: процент пациентов, достигших концентрации специфических антител IgG ≥ 0,35 мкг/мл; средние геометрические концентрации (СГК) иммуноглобулинов и опсонофагоцитарная активность (ОФА) бактерицидных антител (ОФА титр ≥ 1:8 и средние геометрические титры (СГТ)). Для взрослых лиц не определен защитный уровень противопневмококковых антител и используется серотип-специфическая ОФА (СГТ).
Вакцина Превенар® 13 включает до 90 % серотипов, являющихся причиной инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ), в том числе устойчивых к лечению антибиотиками.
Иммунный ответ при использовании трех или двух доз в серии первичной вакцинации
После введения трех доз Превенар® 13 при первичной вакцинации детей в возрасте до 6 мес отмечен значительный подъем уровня антител ко всем серотипам вакцины.
После введения двух доз при первичной вакцинации Превенар® 13 в рамках массовой иммунизации детей той же возрастной группы также отмечается значительный подъем титров антител ко всем компонентам вакцины, для серотипов 6В и 23F уровень IgG ≥ 0,35 мкг/мл определялся у меньшего процента детей. Вместе с тем, отмечен выраженный бустерный ответ на ревакцинацию для всех серотипов.
Формирование иммунной памяти показано для обеих указанных выше схем вакцинации. Вторичный иммунный ответ на ревакцинирующую дозу у детей второго года жизни при использовании трех или двух доз в серии первичной вакцинации сравним для всех 13 серотипов.
При вакцинации недоношенных детей (родившихся при сроке гестации <37 недель), включая глубоко-недоношенных детей (родившихся при сроке гестации <28 недель), начиная с возраста двух месяцев, отмечено, что уровень защитных специфических противопневмококковых антител и их ОФА после законченного курса вакцинации достигали значений выше защитных у 87-100 % привитых ко всем тринадцати включенным в вакцину серотипам.
Иммуногенность у детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет
Дети в возрасте от 5 до <10 лет, которые до этого получили как минимум одну дозу пневмококковой 7-валентной конъюгированной вакцины, а также ранее не вакцинированные дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет, получив по одной дозе вакцины Превенар® 13, продемонстрировали иммунный ответ на все 13 серотипов, эквивалентный таковому у детей 12-15 месяцев, вакцинированных четырьмя дозами препарата Превенар® 13.
Однократное введение Превенар® 13 детям в возрасте 5-17 лет способно обеспечить необходимый иммунный ответ на все серотипы возбудителя, входящие в состав вакцины.
Эффективность Превенар® 13
Инвазивная пневмококковая инфекция (ИПИ)
После внедрения Превенар® в схеме 2+1 (две дозы на первом году жизни и ревакцинация однократно на втором году жизни) через четыре года при 94 % охвате вакцинацией отмечено 98 % (95 % ДИ: 95; 99) снижение частоты ИПИ, вызванных вакцин-специфичными серотипами. После перехода на Превенар® 13 отмечено дальнейшее снижение частоты ИПИ, вызванных вакцин-специфичными дополнительными серотипами, от 76 % у детей в возрасте младше 2 лет до 91 % у детей в возрасте 5-14 лет.
Серотип-специфическая эффективность в отношении ИПИ по дополнительным серотипам Превенар® 13 у детей в возрасте < 5 лет, колебалась от 68 % до 100% (серотип 3 и 6А, соответственно) и составила 91 % для серотипов 1, 7F и 19А), при этом не наблюдалось случаев ИПИ, вызванных серотипом 5. После включения Превенар® 13 в национальные программы иммунизации частота регистрации ИПИ, вызванных серотипом 3, снизилась на 68 % (95 % ДИ 6-89 %) у детей до 5 лет. В исследовании случай-контроль, выполненном в данной возрастной группе, показано снижение заболеваемости ИПИ, вызванных серотипом 3, на 79,5 % (95 % ДИ 30,3-94,8).
Средний отит (СО)
После внедрения вакцинации Превенар® с последующим переходом на Превенар® 13 по схеме 2+1 выявлено снижение на 95% частоты возникновения СО, вызванных серотипами 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F и серотипа 6А, а также на 89 % снижение частоты СО, вызванных серотипами 1, 3, 5, 7F и 19А.
Пневмония
При переходе с Превенар® на Превенар® 13 отмечено 16 % снижение частоты всех случаев внебольничной пневмонии (ВВП) у детей в возрасте от 1 месяца до 15 лет. Случаи ВВП с плевральным выпотом уменьшились на 53 % (р < 0,001), пневмококковые ВВП снизились на 63% (р < 0,001). Во второй год после внедрения Превенар® 13 отмечено 74 % снижение частоты ВВП, вызванных 6 дополнительными серотипами Превенар® 13. У детей в возрасте младше 5 лет после внедрения вакцинации Превенар® 13 по схеме 2+1 отмечено 68 % (95 % ДИ: 73; 61) снижение числа амбулаторных визитов и 32 % (95 % ДИ: 39; 22) уменьшение числа госпитализаций по поводу альвеолярной ВВП любой этиологии.
Снижение антимикробной резистентности (АМР)
После внедрения вакцинации Превенар® 7 с последующим переходом на Превенар® 13 снижение распространенности АМР является результатом сокращения циркуляции связанных с АМР серотипов и клонов, включая 19А; уменьшения заболеваемости (популяционного эффекта) и снижения частоты применения антимикробных препаратов.
Анализ данных, полученных от Центра по контролю и профилактике заболеваний Соединенных Штатов Америки, оценил временные тенденции применения по четырем классам антибиотиков и показал, что по сравнению с 2009 годом (последний год применения 7-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины в США, после чего она была заменена на 13-валентную конъюгированную пневмококковую вакцину Превенар® 13) к 2013 году годовая заболеваемость ИПИ, вызванных резистентными к макролидам, цефалоспоринам, пенициллинам и тетрациклинам пневмококками, снизилась на 63%, 81%, 83% и 81%, соответственно, у детей младше 5 лет и на 24%, 49%, 57% и 53%, соответственно, у лиц в возрасте 65 лет и старше.
Носительство и популяционный эффект
Продемонстрирована эффективность Превенар® 13 в отношении снижения носительства в носоглотке вакцин-специфичных серотипов, как общих с вакциной Превенар® (4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F), так и 6 дополнительных (1, 3, 5, 6А, 7А, 19А) и родственного серотипа 6С.
Популяционный эффект (серотип-специфическое снижение заболеваемости невакцинированных лиц) отмечен в странах, где Превенар® 13 используется в рамках массовой иммунизации в течение более 3 лет с высоким охватом вакцинацией и соблюдением схемы иммунизации. У невакцинированных Превенар® 13 лиц 65 лет и старше продемонстрировано уменьшение ИПИ на 25 %, при этом ИПИ, вызванные серотипами 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F, снизились на 89 % и на 64 % уменьшились ИПИ, обусловленные 6 дополнительными серотипами (1, 3, 5, 6А, 7А, 19А). Частота инфекций, вызванных серотипом 3, снизилась на 44 %, серотипом 6А - на 95 %, серотипом 19А - на 65 %.
Исследование эффективности у взрослых в возрасте 65 лет и старше
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (клиническое исследование иммунизации при внебольничной пневмококковой пневмонии у взрослых - CAPiTA) в Нидерландах продемонстрирована клиническая эффективность Превенар® 13 в отношении внебольничной пневмококковой пневмонии (ВБПП) и ИПИ, вызванных вакцин-специфичными серотипами. 84 496 пациентов в возрасте 65 лет и старше получали однократную вакцинацию Превенар® 13 или плацебо при рандомизации 1:1.
Продемонстрирована эффективность Превенар® 13 в предотвращении первого эпизода ВБПП, вызванной вакцин-специфичными серотипами (ВБППВСС), которая являлась первичной конечной точкой исследования, и двух вторичных конечных точек, как показано в таблице 1.
Таблица 1. Эффективность вакцины (ЭВ) по первичной и вторичным конечным точкам исследования САРГГА (в расчете на популяцию согласно протоколу)
Конечная точка эффективности
Количество случаев
ЭВ (%) (95.2% ДИ)
Р-значение
Всего
Группа Превенар® 13
Группа плацебо
Первичная конечная точка
Первый эпизод ВБППВСС
139
49
90
45.56 (21.82, 62.49)
0.0006
Вторичные конечные точки
Первый эпизод подтвержденной неинвазивной ВБППВСС
93
33
60
45.00 (14.21, 65.31)
0.0067
Первый эпизод ИПИВСС1
35
7
28
75.00 (41.06, 90.87)
0.0005
1 ИПИВСС - Инвазивная пневмококковая инфекция, вызванная вакцин-специфичным серотипом
Защитная эффективность Превенар® 13 против первого эпизода ВБППВСС, неинвазивной ВБППВСС и ИПИВСС стала очевидна вскоре после вакцинации и сохранялась на протяжении всего исследования.
Для оценки влияния на общественное здоровье использовали ретроспективный анализ относительно эффективности вакцины в отношении клинических случаев внебольничной пневмонии (ВБП), диагностированной согласно определению случая в исследовании CAPiTA, а также на основании клинических критериев (независимо от наличия инфильтрата на рентгенограмме или этиологического подтверждения заболевания), снижения частоты возникновения ВБП и числа лиц, которых необходимо вакцинировать для предотвращения одного клинического случая заболевания - ЧНВ (см. таблицу 2).
Таблица 2: Влияние на общественное здоровье по клиническим случаям ВБП*
(модифицированная выборка пациентов, которым назначено лечение)
Эффективность вакцины % (95% ДИ)
Снижение частоты ВБП1 (95% ДИ)
ЧНВ2
Анализ всех эпизодов ВБП
8.1 (-0.6, 16.1)
72.2 (-5.3, 149.6)
277
Анализ первого эпизода ВБП
7.3 (-0.4, 14.4)
53.0 (-2.7, 108.7)
378
* Пациенты, как минимум с 2 из следующих симптомов: кашель; гнойная мокрота, температура тела > 38 0 С или < 36,1 ° С; пневмония по аускультации; лейкоцитоз; показатель С-реактивного белка в 3 раза выше верхней границы нормы; гипоксемия при парциальном давлении кислорода < 60 мм рт.ст. при дыхании комнатным воздухом.
1 на 100 000 человеко-лет при последующем наблюдении.
2 на основании защитного действия в течение 5 лет.
Несмотря на то, что исследование CAPiTA не рассчитано на доказательство серотип-специфичной эффективности вакцины (ЭВ), для всех серотипов, вызвавших по крайней мере 10 исходов в группе плацебо, проведена оценка клинических случаев ВВП. ЭВ (95 % ДИ) для пяти оцененных серотипов относительно первого эпизода клинической ВВП составила 20,0% (от -83,1% до 65,8%) для серотипа 1; 61,5% (от 17,6% до 83,4%) по серотипу 3; 33,3% (от -58,6% до 73,2%) по серотипу 6А; 73,3% (от
Иммуногенность вакцины Превенар® 13 у взрослых
Клинические исследования Превенар® 13 предоставляют данные по иммуногенности у взрослых в возрасте 18 лет и старше, включая лиц в возрасте от 65 лет и тех, кто ранее получил вакцинацию одной или более дозами полисахаридной пневмококковой 23-валентной вакциной (ППВ23) за 5 лет до включения в исследование. В каждом исследовании были здоровые взрослые и иммунокомпетентные пациенты с хроническими заболеваниями в стадии компенсации, включая сопутствующую патологию, формирующую повышенную восприимчивость к пневмококковой инфекции (хронические сердечнососудистые заболевания, хронические заболевания легких, включая астму; заболевания почек и сахарный диабет, хронические заболевания печени, включая алкогольные поражения), и взрослых с социальными факторами риска - курением и злоупотреблением алкоголем. Иммуногенность и безопасность Превенар® 13 продемонстрирована для взрослых в возрасте 18 лет и старше, включая пациентов, ранее вакцинированных ППВ23. Иммунологическая эквивалентность установлена для 12 общих с ППВ23 серотипов. Кроме того, для 8 общих с ППВ23 серотипов и по серотипу 6А, уникального для вакцины Превенар® 13, продемонстрирован статистически значимо более высокий иммунный ответ на Превенар® 13. У взрослых в возрасте 18-59 лет СГТ опсонофагоцитарной активности (ОФА СГТ) ко всем 13 серотипам Превенар® 13 были не ниже таковых у взрослых в возрасте 60-64 лет. Более того, лица в возрасте 50-59 лет дали статистически более высокий иммунный ответ на 9 из 13 серотипов по сравнению с людьми в возрасте 60-64 лет.
Иммунный ответу взрослых, ранее вакцинированных ППВ23
У взрослых в возрасте 70 лет и старше, однократно вакцинированных ППВ23 ≥ 5 лет назад, введение Превенар® 13 продемонстрировало иммунологическую эквивалентность для 12 общих серотипов по сравнению с ответом на ППВ23, при этом на 10 общих серотипов и серотип 6А иммунный ответ на Превенар® 13 был статистически значимо выше по сравнению с ответом на ППВ23. Превенар® 13 дает более выраженный иммунный ответ по сравнению с ревакцинацией ППВ23.
Иммунный ответ в особых группах пациентов
Пациенты с описанными ниже заболеваниями подвержены повышенному риску пневмококковой инфекции.
Серповидно-клеточная анемия
В открытом несравнительном исследовании с участием 158 детей и подростков в возрасте ≥ 6 и < 18 лет с серповидно-клеточной анемией, ранее вакцинированных одной или более дозами ППВ23 как минимум за 6 месяцев до включения в исследование показало, что введение первой дозы Превенар® 13 при двукратной иммунизации с интервалом 6 месяцев приводило к статистически значимо высокому иммунному ответу (СГК IgG к каждому серотипу, определяемые методом иммуноферментного анализа (ИФА), и ОФА СГТ к каждому серотипу). После ведения второй дозы иммунный ответ был сопоставим с таковыми после первой дозы препарата.
ВИЧ-инфекция
ВИЧ-инфицированные дети и взрослые с количеством CD4 ≥ 200 клеток/мкл (в среднем 717,0 клеток/мкл), вирусной нагрузкой < 50 000 копий/мл (в среднем 2090,0 копий/мл), с отсутствием активных СПИД- ассоциированных заболеваний и ранее не получавшие вакцинации пневмококковой вакциной, получали 3 дозы Превенар® 13. Показатели IgG СГК и ОФА были достоверно выше после первой вакцинации Превенар® 13 по сравнению с довакцинальным уровнем. На вторую и третью дозы (через 6 и 12 месяцев) развивался более высокий иммунный ответ, чем после однократной вакцинации Превенар® 13.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Дети и взрослые, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), в возрасте ≥ 2 лет с полной гематологической ремиссией основного заболевания или с удовлетворительной частичной ремиссией в случае лимфомы и миеломы, получали три дозы Превенар® 13 с интервалом не менее 1 месяца между дозами. Первую дозу препарата вводили через 3-6 месяцев после ТГСК. Четвертую (бустерную) дозу Превенар® 13 вводили через 6 месяцев после третьей дозы. В соответствии с общими рекомендациями, разовую дозу ППВ23 вводили через 1 месяц после четвертой дозы Превенар® 13. Титры функционально активных антител (ОФА СГТ) в этом исследовании не определялись. Введение Превенар® 13 вызывало повышение СГК серотип-специфических антител после каждой дозы. Иммунный ответ на бустерную дозу Превенар® 13 был значимо выше для всех серотипов по сравнению с ответом на первичную серию иммунизации.